IMMUNE REGULATION AND TOLERANCE RESEARCH GROUP (IRTGroup)

El IRTGroup es una plataforma que lleva a cabo investigación asociativa en el área de la autoinmunidad y mecanismos de tolerancia inmunológica y enfermedades relacionadas. El IRTGroup lo componen líderes de grupos (Prof. Dr. Juan Carlos Aguillón, jcaguillo@med.uchile.cl; Dr. Diego Catalán, dfcatalan@med.uchile.cl; Dra. Lilian Soto sotolian@gmail.com; Dr. Octavio Aravena, aravena.octavio@gmail.com y Dra. Katina Schinnerling, katina.schinnerling(at)gmail.com) e integrantes con sus respectivos proyectos y reúne las siguientes líneas de investigación:

• Identificación de antígenos peptídicos inmunodominantes de células T y su respuesta en artritis reumatoide.
• Desarrollo de terapias antígeno-específicas basadas en células dendríticas para el restablecimiento de la auto-tolerancia.
• Búsqueda de marcadores de tolerancia inmunológica en células dendríticas.
• Establecimiento de un modelo murino humanizado de artritis, una aproximación para estudiar procesos autoinmunes humanos in vivo y para probar nuevas estrategias de intervención terapéutica.
• Las células B reguladoras promueven funciones inmunes en las células dendríticas tolerogénicas que son mediadas por TIM-1 y cuya alteración puede inducir autoinmunidad.
• Los receptores Fcgamma y los linfocitos B reguladores como una nueva red involucrada en las respuestas inmunes en la esclerosis sistémica.
• Estudio del efecto de terapias biológicas sobre las poblaciones linfocitarias Th17 y Treg en pacientes con artritis reumatoide.
• Desarrollo y generación de anticuerpos terapéuticos útiles en autoinmunidad.

DESCRIPCIÓN

En un inicio como Laboratorio de Enfermedades Autoinmunes e Inflamatorias, y desde 2011, conocido como IRTGroup, han pasado 21 años. Desde sus inicios ha tenido como objetivo de investigación los mecanismos inmunopatológicos de la Artritis Reumatoide (AR), entre otras enfermedades autoinmunes, y su aplicación a enfoques terapéuticos, siendo uno de los centros más productivos de la región en la disciplina. En particular, se ha promovido la investigación colaborativa básico-clínica en pos de estudiar los mecanismos de inducción de tolerancia mediados por células dendríticas tolerogénicas y linfocitos B reguladores, y la identificación de péptidos autoantigénicos inmunodominantes en AR, para el desarrollo de una inmunoterapia personalizada para dicha patología y otras relacionadas.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

Uso de células dendríticas tolerogénicas para el restablecimiento de la tolerancia en artritis reumatoide.

Las células dendríticas (DCs) son células presentadoras de antígeno que, en función de su estado de maduración, son capaces de inducir inmunidad o tolerancia. En su estado tolerogénico (tDCs), poseen el potencial de ser empleadas como terapia celular para el control de enfermedades mediadas por linfocitos T, como es el caso de la artritis reumatoide (AR), de manera que ha incrementado el interés por generarlas ex vivo. En este sentido, nuestro grupo demostró la capacidad de tDCs pre-tratadas por 4h con lipopolisacárido (LPS) (4hLPS/CII/DCs), de reducir la severidad del proceso autoinmune en el modelo murino de AR inducida por colágeno (CIA) (Salazar et al., 2007; Salazar et al., 2008), efecto que sería mediado por IL-10 y TGFβ (Gárate et al., 2013). Con el fin de transferir parte de la experiencia adquirida con el modelo murino de CIA, hemos extendido nuestra investigación para el desarrollo de tDCs humanas. En este contexto, a partir de muestras de donantes sanos, recientemente describimos un protocolo de 5 días para la generación de tDCs derivadas de monocitos, tratadas con dexametasona y monofosforil lípido A (MPLA) (MPLA-tDCs), con características fenotípicas y funcionales tolerogénicas (García-González et al., 2013; Escobar et al., 2014; Maggi et al., 2016). Utilizando este protocolo fue posible también generar MPLA-tDCs a partir de muestras de pacientes con AR (García-González et al., 2016), sustentado su potencial uso como terapia celular para la AR.

Identificación de epitopos inmunodominantes de células T en artritis reumatoide.

La AR es una enfermedad autoinmune crónica e incurable, que afecta al 0.1 - 2% de la población mundial. En la actualidad, el tratamiento para la AR, si bien permite detener la progresión del daño del cartílago y hueso articular, es sólo sintomático. En este sentido, es de suma importancia contar con terapias destinadas a lograr una restauración total de la tolerancia inmune. Un elemento crítico en el diseño de esquemas terapéuticos innovadores basados en el uso de tDCs, es la elección de autoantígenos apropiados para ser presentado por las DCs. Para tales efectos, se requiere de un conocimiento detallado de los antígenos y sus determinantes antigénicos inmunodominantes (epítopes), responsables del inicio y la progresión de las respuestas autoinmunes en AR. En este sentido, en nuestro grupo hemos identificado y validado péptidos autoantigénicos procesados naturalmente, derivados de proteínas sinoviales y presentados por moléculas HLA-DRB1 asociadas a la susceptibilidad de la AR. Estos péptidos, resultaron ser inmunodominantes y específicos de la AR, induciendo in vitro respuestas proinflamatorias en linfocitos T CD4+ de pacientes con AR, pero no en aquéllos de sujetos sanos.

Identificación de proteínas y genes codificantes de marcadores de tolerancia específicos en células dendríticas.

Como lo indicáramos, las MPLA-tDCs han mostrado características relevantes que respaldan su uso para estudios clínicos. Sin embargo, el traspaso del protocolo desde el laboratorio a la clínica continúa siendo un desafío. En este sentido, a fin de contribuir con la validación del uso de las MPLA-tDCs como inmunoterapia para la AR, en nuestro grupo hemos trabajado en la identificación de marcadores específicos de tolerancia, y moléculas asociadas con su función immunorreguladora. Así, en esta línea de investigación se plantea que las MPLA-tDCs presentan marcadores específicos de tolerancia, que les confieren capacidades inmunorreguladoras, las cuales son mediadas por la activación de vías de señalización determinadas (García-González et al., 2017).

Rol de las células B reguladoras en autoinmunidad e inducción de tolerancia.

A la fecha, se han llevado a cabo diversos estudios acerca de la participación de las células B en la homeostasis inmunitaria. En este sentido, se ha descrito una población de células B reguladoras productoras de IL-10 (Bregs), que confiere protección contra la autoinmunidad experimental en modelos murinos. Los Bregs han sido descubiertos recientemente en humanos, compartiendo la mayoría de las funciones reportadas para los Bregs murinos. Además, se han observado defectos funcionales en esta población de Bregs en pacientes con enfermedades autoinmunes como es el caso del lupus eritematoso sistémico y la AR. En este sentido, en nuestro grupo buscamos estudiar el rol de los Bregs en la inducción de tolerancia y autoinmunidad, con especial énfasis en la interacción de las Bregs con las DCs.

PROYECTOS (ÚLTIMOS 2 AÑOS)

FONDEF-IDEA I+D ID18I10243. “Evaluación pre-clínica y registro de células dendríticas tolerogénicas pulsadas con péptidos autoantigénicos (TOLDeC-AP) para inmunoterapia antígeno-especifica de la artritis reumatoide”. 2018-2020. Investigador Principal: Dr. Juan Carlos Aguillón.

FONDECYT REGULAR 1181853. “Identifying immunodominant T-cell antigen-peptides and T-cell responses in rheumatoid arthritis: A further step in the development of an antigen-specific dendritic cell-based therapy to restore self-tolerance”. 2018-2022. Investigador Principal: Dr. Juan Carlos Aguillón.

FONDECYT INICIACIÓN 11170800. “Regulatory B cells promote TIM-1 mediated tolerogenic dendritic cells function; a possible altered mechanism in autoimmunity”. 2017-2019. Investigador Principal: Dr. Octavio Aravena.

FONDEF-IDEA ID15I10080. “Péptidos autoantigénicos presentados por células dendríticas tolerogénicas: una terapia personalizada para reinstruir el sistema inmune de pacientes con artritis reumatoide”. 2016-2018. Investigador Principal: Dr. Juan Carlos Aguillón.

FONDECYT REGULAR 1140553. “Searching for a validated cell-based therapeutic approach for the treatment of rheumatoid arthritis: Identification of specific tolerance markers and characterization of monophosphoryl lipid A (MPLA)-activated tolerogenic dendritic cells (MPLA-tDCs)”. 2014-2018. Investigador Principal: Dr. Juan Carlos Aguillón.

INTEGRANTES

PAST MEMBERS

COLABORADORES INTERNACIONALES

IMMUNE REGULATION AND TOLERANCE RESEARCH GROUP (IRTGroup) Programa de Inmunologia.
Instituto de Ciencias Biomedicas. Facultad de Medicina. Universidad de Chile
Avenida Independencia 1027. Fono: 56-2-29786114
Correo electrónico: irtgroup2015@gmail.com
Sitio web: www.irtgroup.cl